精神药物基因检测：路在何方？「专家观点」
病例：J先生，30岁，黑人，患重度抑郁症（MDD）。假如在过去的一年时间里，他一直是您的病人。在确诊之后，J先生接受了舍曲林（100mg/d）治疗，但几乎没有改善。在过去的一年中，他还使用过西酞普兰和帕罗西汀治疗，但对其抑郁症状的反复发作无效和/或出现严重不良反应。
在最近的一次就诊中，J先生问到“请帮我确定哪些药物基因测试有效？”，他说其兄弟做了这个测试，称“对他是有用的”，但没有提供其他细节。如果您研究过不同的药物基因测试，看看您可能会推荐哪个测试。在简短的在线回顾之后，您至少可以了解到4种不同的基因检测产品。
药物基因检测公司示例a
公司名称 | 联系方式 |
GeneSight | https://genesight.com/ |
CNSdose | https://cnsdose.com/ |
Genomind | Genomind https://www.genomind.com/ |
Neuropharmagen | https://www.genpharmservices.com/product/ neuropharmagen/ |
23andme | https://www.23andme.com/ |
Dynamic DNA Laboratories | https://dynamicdnalabs.com/ |
Myriad Genetics | https://myriad.com/ |
a并非现有的所有基因检测公司的综合列表
在过去的几年里，商业性药物基因检测有了更多选择的余地，包括医学学术中心的临床医生可用的测试以及直接对消费者的测试（见上表）。在实践中，临床医生和患者对药物基因检测的关注，常会问到一个问题：“哪种测试最好？”。尽管这是一个逻辑问题，但答案是多种多样的。由于目前可用的测试都没有在头对头的临床试验中进行比较，因此几乎不可能确定哪种测试是“最佳的”。
在本文中，我们着重强调的是基于循证原则，临床医生应考虑在实践中采用药物基因测试。在此，我们将讨论在处方精神药物时哪些基因是最值得关注的、决策支持工具的价值、成本考虑以及有关此类测试的患者教育。
应该检测哪些基因和变异？
与药物治疗结局相关的基因大致可分为：药代动力学与药效动力学效应的基因。药物基因，如编码药物代谢酶-细胞色素P450（CYP）1A2、CYP2B6、CYP2C19、CYP2C9、CYP2D6、CYP3A4和UGT2B1（尿苷二磷酸葡萄糖醛酸转移酶）的基因，可能改变药物代谢的速率，从而改变患者的血清药物浓度。
影响上述CYP450酶功能的变异被认为是药代动力学效应的，高达40%的患者对抗抑郁药的疗效差异可能是由于药代动力学基因的变异。或者，药物基因经由药效动力学影响药物效应，因此，在给定的药物浓度下可能影响受体激活的程度、总体药物疗效和/或出现药物敏感性。这些药物基因可能包括：
• 脑源性神经营养因子（BDNF）
• 儿茶酚氧甲基转移酶（COMT）
• 人类白细胞抗原A（HLA-A）
• 5-HT2受体亚型（HTR2）
• 5-HT2C受体亚型（HTR2C）
• 阿片μ1受体（OPRM1）
• 溶质载体蛋白家族6成员4（SLC6A4）
在先前发表在Current Psychiatry上的文章中，我们概述了一些关于上述药物基因的证据，以及临床医生可获得的资源，以支持他们采用这些基因测试。
目前，商业性药物基因测试在以下几个方面没有标准化：
• 检测哪些基因？
• 需要包括哪些特定基因的变体？
• 遗传数据如何转化为表型？
• 表型如何转化为治疗建议？
考虑到以上这些因素，FDA建议临床医生参考在药品包装说明书中提供的给药建议——关于在治疗决策中如何应用遗传信息。
决策支持工具的价值
研究人员已经评估了各个基因检测公司的决策支持工具（DSTs，即商业性基因测试公司把报告发送给申请检测的临床医生）一致性基因型、预测表型及用药建议。总的来说，这项研究发现，基因测试推荐的治疗用药存在不同程度的冲突。他们研究的基因测试数据表明，并非所有的测试组都是等效的。在抗抑郁药的可操作性建议中，有16%是有冲突的；氟西汀和丙咪嗪的推荐意见分歧最大。同样地，20%的抗精神病药物建议是相互矛盾的，阿立哌唑和氯氮平的推荐最常出现分歧。
研究人员还报告了一种情况，其中4个测试对患者CYP2C19的表型状态达成一致，但是对于CYP2C19底物（阿米替林）的给药建议不一致。这样，我们才能够理解为什么DST会引起混乱，以及为什么临床医生应该使用与其个人实践、患者需求和FDA信息最佳匹配的基因测试类型。
此外，虽然各个测试组包含的基因各不相同，但这些测试也可能无法评估特定基因中的相同变体。这些差异可能会影响患者所报告的表型和用药建议。例如，FDA建议处方卡马西平之前应进行HLA基因检测。然而，很少有可用的测试包含HLA-B*15:02变体，这与亚裔患者卡马西平引起的严重皮肤反应有关。少数测试包含HLA-A*31:01变体，建议在处方卡马西平之前进行测试。此外，一些CYP酶如CYP2D6*17和CYP2C19*3的变体，可能在少数民族患者的某些群体中更为常见——但这些变体可能并不总是包含在特定测试中。
因此，临床医生在决定特定的基因测试之前，应该了解哪些基因变异与患者的民族和种族有关，以及特定药物的关键变异。临床医生应参考FDA指南和临床药物基因组学实施联盟（CPIC）指南，以明确对基因检测结果的恰当解释。
尽管来自不同的基因测试公司在推荐意见上存在分歧，但DST是有用的，并已被证明有助于指导相关精神药物给药方案，协助确定最佳的药物治疗，并改善患者的预后。
最近发表的一项关于药物基因测试的随机对照试验（RCT）的荟萃分析发现，DSTs可使抑郁症患者的症状缓解率提高70%。这表明，与没有使用DSTs指导的治疗相比，药物基因指导的DSTs可能提供更佳的治疗。然而，此项荟萃分析中的随机对照试验仅包括先前抗抑郁药试验失败的患者。因此，目前尚不清楚应在什么医疗状况下使用DST，以及如果在开始新疗法时或在几次试验失败后使用DST是否更有益。
费用问题的考虑
在做出治疗决定时，药物基因测试的花费及其有效性可能是一个问题，而且这种测试可能不在患者的保险中。最近，医疗保险和医疗补助服务中心声称，如果有证据支持使用基因测试，医疗保险将覆盖FDA批准的包含广泛基因的基因组测试。同样，商业保险公司如联合健康保险（UnitedHealthcare）已经开始覆盖一些药物基因测试项目。医疗保险或医疗补助计划覆盖了部分测试的费用，而患者不需承担任何自付费用；然而，一些私人保险公司要求患者至少支付一部分费用，并且，许多公司根据患者的收入和其他因素为其提供财政补助。
尽管基因检测的财务覆盖率有所提高，但患者仍可能面临自掏腰包的费用；因此，临床医生可能需要权衡药物基因检测的益处与花费。临床医生还应确定最适合患者的经济和临床需求的时间表，并进行相应的药物基因测试。
患者教育至关重要
尽管使用药物基因检测有益，在做出某些治疗决策时是有希望的，但是，对于患者和临床医生来说，了解检测结果并不总是要改变治疗药物，这一点也很重要的。
一项针对临床门诊抑郁症患者的药物基因检测的研究发现，79%的患者已经处方了符合基因测试结果推荐的抗抑郁药物，因此，不建议临床表现良好的患者根据基因测试结果更换药物。
然而，DSTs可能有助于临床决策不明确的情况。例如，如果患者的基因型和/或表型与基因测试结果推荐的药物一致，DST可能无法确定更好的药物，但能够推荐给药剂量，以提高患者当前治疗的耐受性。同样重要的是，要了解这种测试的结果可能具有更广泛的用途，而不仅仅是获得测试的最初原因，比如处方普通的血液稀释剂如华法林或氯吡格雷。然而，对于这些测试中包含的许多药效学基因来说，超越了抑郁症的治疗，它们的用途可能是有限的，因为药效学基因的预后研究可能因精神病学诊断而异。
不管怎样，将患者的药物基因测试结果记录在医疗文书中，并将其安全地保存和存储可能是有益的，以备将来使用。
病例（后续）
你和J先生一起帮助他了解到药物基因检测的益处和局限性。假设J先生对获得测试的费用感到满意，你可以联系你确定的检测公司来确定具体的药物，每个测试都包括药物基因的变体，根据他的种族来确定哪一个是最合适的。
如果决定申请药物基因测试，请向J先生提供测试报告的副本，以便他可以使用此信息将来还需要处方其他药物，也可以将他的病历记录副本存档以方便将来查询。如果J先生对测试的相关费用不满意，则找出他弟弟目前正在使用的药物，这些信息可能有助于确定J先生的治疗方案。
对实践的影响
随着精神病学的不断发展，以及采用药物基因检测和DSTs指导抑郁症治疗的研究进展，对于这些疾病，临床医生需要了解治疗工具，以及如何使用循证的方法来最好地解决这些问题，并在实践中对他们进行培训。许多医疗学术中心已经制定了继续教育计划或咨询服务来推动这一点。正如选择使用哪种药物可能部分是根据临床医生的经验，也可能基于基因测试来选择药物。
重要提示
药物基因测试尚未在头对头的临床试验中得到验证，这使得几乎不可能确定哪种测试是最好的。尽管基因检测公司的决策支持工具（DST）在其建议中常常存在分歧，但研究表明，使用DSTs可以促进相关精神药物给药指南的实施，有助于确定最佳药物，改善患者预后。
临床医生应该使用得到FDA推荐的、与其个人实践最佳匹配的、符合患者需求的基因测试。
感谢江西省精神卫生中心 郭中孟教授的投稿，译自Current Psychiatry Vol. 20, No. 6
郭中孟，江西省精神卫生中心主任医师，教授，精神科主任。江西省省卫生系统学术和技术带头人，南昌市“521”学术技术带头人。
现任江西省中西医结合学会心身医学专业委员会副主委，江西省医学会精神病分会委员，江西省研究型医院学会理事，江西省整合医学学会心身医学分会委员，南昌市医学会心身医学专业委员会常委。
从事精神科临床、教学和科研工作三十多年，在临床精神病学、精神药理学方面有较丰富的经验。专业方向：难治性精神分裂症、双相障碍、老年抑郁症及睡眠障碍等。发表论文50多篇，参编著作、教材3部，主持并参与多项科研课题项目。
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